Les médicaments innovants (également appelé médicaments princeps), qu’ils soient chimiques ou biologiques, représentent généralement des avancées thérapeutiques majeures pour les patients. Le prix élevé de ces médicaments, nécessaire pour amortir les frais engagés par les innovateurs durant les nombreuses années de recherche et développement, représente toutefois une charge importante pour les systèmes de santé et de protection sociale publics ou privés, et peut dans certains cas, limiter l’accès des patients à ces traitements.
Dans ce contexte, l’arrivée sur le marché de médicaments génériques ou biosimilaires, une fois les droits de propriété intellectuelle associés aux princeps tombés dans le domaine public, et les protections réglementaires échues, est un levier essentiel pour la soutenabilité des systèmes de santé et l’accès aux soins.
Des différences réglementaires
Les notions de médicaments générique et biosimilaire découlent avant tout de définitions réglementaires.
Un médicament générique doit comprendre le même principe actif (identité dite « qualitative », c’est-à-dire identité stricte), dans les mêmes quantités, et sous la même forme pharmaceutique que le médicament de référence (princeps) ; et sa bioéquivalence avec le médicament de référence doit être démontrée par des études de biodisponibilités (même efficacité et niveau de sécurité à administration équivalente)[1].
Les spécialités pharmaceutiques reposant sur des molécules chimiques classiques (« small molecules »[2]) peuvent être reproduites à l’identique.
Dès lors, l’obtention d’une AMM générique repose uniquement sur des études limitées à la démonstration de la bioéquivalence, et aucun résultat d’essai précliniques et cliniques n’est exigé. L’investissement nécessaire pour développer et faire autoriser un médicament générique est donc considérablement limité par rapport au médicament princeps, généralement de l’ordre de quelques millions de dollars (en moyenne 2,4 millions USD) pour des cas simples[3].
À l’inverse, il est impossible de reproduire à l’identique des médicaments biologiques qui sont des macromolécules biologiques, du fait de leur variabilité intrinsèque. Par exemple, dans le cas d’un anticorps monoclonal, même si la structure primaire (séquence d’acides aminés) est identique entre le médicament de référence et son biosimilaire, des différences structurelles peuvent subsister entre eux. Ces différences peuvent résulter de modifications post-traductionnelles, étroitement dépendantes du procédé de fabrication.
Les biosimilaires sont donc des répliques hautement similaires au médicament de référence, mais pas identiques.
Bien que les médicaments biologiques ne soient pas expressément exclus du champ des médicaments générique par la règlementation européenne, les critères d’identité qualitative du principe actif et de bioéquivalence ne peuvent en pratique être satisfaits par ce type de produit (ce point vient d’être adressé par la Cour de Justice de l’Union Européenne pour le cas des peptides, qui sont des protéines de petites tailles pouvant être préparés par synthèse chimique ou par voie biotechnologique[4]).
Dans ce contexte, un régime spécifique d’approbation des biosimilaires a été instauré en Europe. Les études nécessaires à l’obtention d’une AMM pour un biosimilaire sont plus importantes que pour un générique, et comprennent, au cas par cas, des résultats d’essais analytiques, précliniques et/ou cliniques visant à démontrer la comparabilité des produits, notamment sur le plan de la pharmacocinétique et de l’immunogénicité[5].
En conséquence, les investissements et durée nécessaires aux développements d’un biosimilaire sont démultipliés, passant de quelques millions de dollars sur une durée de 2 à 3 ans pour un générique, à 100 à 300 millions de dollars sur une durée de 6 à 9 ans pour un biosimilaire[6].
Des barrières à l’entrée distinctes
Contrairement aux médicaments génériques, dont l’entrée sur le marché intervient généralement de manière rapide et concomitante à l’expiration des protections (propriété intellectuelle ou réglementaire) sur le princeps, il n’est pas rare de constater que le lancement des biosimilaires intervient plusieurs années après l’expiration de la protection. Ce fut notamment le cas des premiers biosimilaires du trastuzumab ou du rituximab, lancés respectivement 3 et 4 années suivant l’expiration des protections en Europe[7]. Un tel retard peut s’expliquer non seulement par l’existence de brevets secondaires générateurs d’incertitudes juridiques, voire de litiges, mais également par la complexité intrinsèque de leur développement et de leur approbation comme expliqué ci-avant.
De surcroit, après l’obtention d’une AMM, les biosimilaires se confrontent à des barrières à l’entrée sur le marché plus importantes que les génériques, notamment en raison d’un régime distinct de substituabilité.
En France, un médicament de référence peut être substitué par son générique lors de sa dispensation. Cette substitution est quasi automatique, notamment car son remboursement – le cas échéant – est plafonné à celui du médicament générique le plus cher du même « groupe ». Dans le cas des biosimilaires, cette possibilité de substitution relève d’un régime dérogatoire qui n’est effectif que depuis 2024. Celui-ci est actuellement limitée à dix groupes de médicaments biologiques, et est soumise à des conditions strictes ainsi qu’à l’information du prescripteur[8].
Les droits de PI : Une barrière aux médicaments non innovants ?
Parce que les laboratoires innovants protègent généralement leurs médicaments biologiques princeps par un nombre important de brevets (patent thicket ou forêt de brevets[9]), la date à laquelle un biosimilaire peut être mis sur le marché sans enfreindre les droits conférés par leurs titres est délicate à déterminer.
La sécurité juridique du lancement d’un biosimilaire (dérisquage) requiert donc :
- l’identification d’un grand nombre de titres en lien avec le médicament biologique de référence sensiblement plus important que pour un médicament chimique de référence,
- l’analyse de la liberté d’exploitation par rapport à ces titres, et le cas échéant
- l’étude de la validité de ces titres,
- et ce aussi précocement que possible.
En Europe, le système réglementaire d’autorisation des médicaments – qu’il s’agisse de génériques ou de biosimilaires – est découplé des questions de droits de propriété intellectuelle. Ainsi, il n’existe pas de dispositif qui permettrait à un laboratoire commercialisant un médicament de référence de déclarer les brevets protégeant ce dernier, ou qui imposerait aux agences réglementaires, par exemple l’EMA, de tenir compte du statut des « brevets » protégeant le médicament de référence lors de l’octroi d’une AMM. Au mieux, certaines dispositions nationales prévoient un devoir d’information du génériqueur au titulaire de l’AMM du médicament de référence lors d’un lancement à risque.
En pratique, ce cloisonnement implique aux acteurs européens d’anticiper les risques de contrefaçons, notamment en réalisant de manière proactive les différentes études mentionnés ci-dessus.
A l’inverse du système européen, le système américain confronte les fabricants de médicaments génériques et biosimilaires à la question des brevets au cours de la procédure réglementaire.
La procédure d’octroi d’une AMM pour un médicament générique (ANDA, Abbreviated New Drug Application) selon le Hatch-Waxman Act repose sur un système de « patent linkage ». Le titulaire d’un médicament de référence chimique inscrit les brevets couvrant celui-ci dans l’« orange book ». Le demandeur d’une AMM générique (ANDA) doit alors se positionner sur chacun des brevets déclarés, par exemple en indiquant que le brevet est considéré invalide et/ou non contrefait. Dans ce cas, le génériqueur notifie au titulaire des droits ses arguments d’invalidité et/ou de non contrefaçon, lequel doit engager une action en contrefaçon sous un court délai. Une telle action entraîne en principe un sursis de 30 mois à l’approbation de l’AMM générique par la FDA. Ce système comprend en outre une mesure incitative, en ce que le premier génériqueur à contester un brevet bénéficie d’une exclusivité commerciale de 180 jours par rapport aux autres génériqueurs.
Pour les biosimilaires, le système du « patent dance » a été mis en place par le Biologics Price Competition and Innovation Act (BPCIA). Celui-ci, différent et plus souple que le système ANDA propre aux génériques, tient compte des spécificités des médicaments biologiques, dans lequel l’identification exhaustive des titres pertinents est délicate sans échange entre le laboratoire innovant et le fabricant de biosimilaires. Selon ce système, après approbation d’une AMM biosimilaire par la FDA, le fabricant du biosimilaire peut transmettre au laboratoire fabriquant le médicament biologique de référence (ou « laboratoire du bioréférent »), les informations contenues dans sa demande d’autorisation. Le laboratoire du bioréférent transmet ensuite une liste de brevets qu’il considère comme possiblement contrefait. S’ensuit une série d’échanges sur la matérialité de la contrefaçon et la validité des titres invoqués, d’éventuelle(s) proposition(s) de licence(s) et des négociations de bonne foi pendant une durée déterminée. Si aucun accord n’est trouvé, le laboratoire du bioréférent doit initier une action en contrefaçon.
Bien que le système américain soit perfectible (car relativement complexe et à présent facultatif), il confère aux brevets une certaine visibilité au sein de la procédure réglementaire et permet aux laboratoires biosimilaires – s’ils le souhaitent[10] – d’anticiper les éventuels litiges à venir.
Une acquisition de droits possible pour les biosimilaires
Contrairement aux médicaments génériques, dont le modèle économique repose historiquement sur l’absence de protection propre, puisque les fabricants se limitent à reproduire à l’identique une substance active tombée dans le domaine public, avec une formulation identique au princeps et selon les mêmes indications thérapeutiques, le développement de biosimilaires s’inscrit dans une approche différente, où la protection par brevet peut être envisagée.
L’impossibilité de réaliser des « copies identiques » des médicaments biologiques de référence ouvre la possibilité à ce qu’un biosimilaire présente des modifications, pouvant être induite parle son procédé de fabrication, ce dernier ne pouvant être identique à celui du bioréférent, en raison de l’utilisation de matériel vivant (cellules). Cet état de fait constitue également une opportunité de modifier intentionnellement ces biosimilaires en vue de proposer des améliorations par rapport au bioréférent. On parle alors de « biobetter ». Ces derniers possèdent alors des caractéristiques propres et différenciantes, par exemple une stabilité améliorée ou une immunogénicité réduite, qui sont potentiellement brevetables.
Contrairement aux médicaments génériques pour lesquels les droits de propriété intellectuelle du médicament princeps constituent essentiellement un obstacle à l’entrée sur le marché, dans le cas des biosimilaires, les droits de propriété intellectuelle peuvent également devenir un levier de différenciation concurrentielle vis-à-vis des autres fabricants de biosimilaires. Les droits de PI permettent alors, d’une part de sécuriser les investissements importants nécessaires à leur développement, et d’autre part, de s’inscrire dans une dynamique d’innovation incrémentale, peu présente dans le paradigme des génériques.
La protection par brevets des biosimilaires et biobetters peut être envisagée sur différents aspects.
En premier lieu, la protection des procédés de fabrication (conditions de culture cellulaires, vecteurs d’expression, contrôle des modifications post-traductionnelles, étapes de purifications, …) – sous réserve que ceux-ci soient nouveaux et inventifs par rapport à l’état de la technique – constitue un axe particulièrement fort puisque ces procédés conditionnent directement les caractéristiques des produits finaux.
En second lieu, des formulations spécifiques peuvent également être protégées. Les paramètres de celles-ci (pH, excipient, concentration) peuvent conférer des avantages significatifs aux produits, notamment en termes de stabilité et de conservation, ou ouvrir la porte à de nouvelles formes d’administration.
Enfin, les dispositifs médicaux (par exemple, un injecteur à usage unique) permettant l’administration de ces médicaments peuvent également être protégés, s’ils présentent des caractéristiques techniques spécifiques améliorant par exemple la sécurité, la facilité d’utilisation ou l’observance du traitement, constituant ainsi un axe supplémentaire de différenciation et de positionnement concurrentiel.
Des frontières floues
Bien que les médicaments génériques et biosimilaires relèvent de catégories règlementaires strictement distinctes, la frontière entre celles-ci peut être ténue quand sont considérés des produits qui peuvent relever à la fois du périmètre des médicaments chimiques et des médicaments biologiques. Tel est le cas des peptides thérapeutiques, qui peuvent être produits à la fois par synthèse chimique ou par la voie biologique. Cette question a été adressée récemment par la CJUE[11], et fera l’objet d’un prochain article.
[1] Article 10 2.b) de la directive 2001/83/CE, modifiée par la directive 2004/27/CE.
[2] « Des médicaments chimiques aux médicaments biologiques »
[3] Rapport “Cost of generic drug development and approval” de Eastern Research Group, Inc, 31/12/2021
[4] CJUE, Décision du 23 avril 2026, Affaire C-118/24.
[5] Article 10 4. et annexe I de la directive 2001/83/CE, modifiée par la directive 2004/27/CE.
[6] Fontanillo et al., Three imperatives for R&D in biosimilars, McKinsey & Company – Life sciences practice
[7] Moorkens et al., An overview of patents on therapeutic monoclonal antibodies in Europe: are they a hurdle to biosimilar market entry? MAbs. 2020, 12(1)
[8] Arrêté du 4 décembre 2025 modifiant l’arrêté du 20 février 2025 fixant la liste des groupes biologiques similaires substituables par le pharmacien d’officine et les conditions de substitution et d’information du prescripteur et du patient telles que prévues au 2° de l’article L. 5125-23-2 du code de la santé publique
[9] « Des médicaments chimiques aux médicaments biologiques »
[10] Le patent dance n’est plus obligatoire depuis un arrêt de la Cour suprême des USA, dans une affaire Sandoz v. Amgen
[11] CJUE, Décision du 23 avril 2026, Affaire C-118/24.
mai 2026
Auteurs
